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肿瘤相关细胞核受体

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肿瘤相关细胞核受体肿瘤相关细胞核受体

 

了解核受体参与各类癌症的肿瘤的发生机制，有望为肿瘤治疗提供新的研究方向。

 


◆关于细胞核受体

核受体一直以来是肿瘤学研究的重要靶点，失调的核受体介导的信号通路在肿瘤中的作用，已在多种癌症中得到充分证明。部分可调节核受体的小分子药物已被证实是有效的治疗药物，如治疗前列腺癌的雄激素受体（AR）拮抗剂和治疗ERα阳性乳腺癌的雌激素受体α（ERα）拮抗剂。核受体还在炎症和免疫的信号通路中发挥重要作用，这些通路与肿瘤产生有关，有望成为治疗癌症的新途径。

 


◆关于生长因子受体


生长因子受体是肿瘤学研究中的重要靶点，因为其突变会引起信号通路的组成性激活，最终导致各种癌症的发展。目前已发现受体酪氨酸激酶（RTK）在多种肿瘤中过度表达，其中包括表皮生长因子受体（EGFR）家族和血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族等。另外，丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶受体的突变，如转化生长因子-β（TGFβR），由于在对TGFβ的细胞生长抑制反应上存在缺陷，也与许多肿瘤的生长密切相关。随着研究的深入，生长因子和生长因子信号通路仍是肿瘤疗法研发中备受期待的研究方向。

 


◆相关受体


在肿瘤学研究中，INDIGO Biosciences可提供以下受体，有望成为药物研发的治疗靶点：


●　AR (NR3C4)

●　AhR

●　EGFR1

●　ERα (NR3A1)

●　ERβ (NR3A2)

●　ERRγ (NR3B3)

●　GHR

●　LRH-1(NR5A2)

●　NFAT

●　PPARδ/PPARβ(NR1C2)

●　PPARγ(NR1C3)

●　RARα(NR1B1)

●　RARβ(NR1B2)

●　RARγ(NR1B3)

●　RXRα(NR2B1)

●　RXRβ(NR2B2)

●　RXRγ(NR2B3)

●　TEAD/YAP(Hippo Pathway)

●　TGFβR

●　VDR (NR1I1)

●　VEGFR2

INDIGO Biosciences的受体特异性检测是基于细胞的报告检测系统。其特点是使用了CryoMite™ 工艺进行制备的工程核受体特异性报告细胞。解冻后，报告细胞可立即使用。报告细胞包含健康、分裂的哺乳动物细胞的细胞质和核环境中表达的人核受体，可以筛选待测化合物的激动剂或拮抗剂活性。

INDIGO Biosciences致力于癌症研究提供合适的报告基因特异性分析。INDIGO可提供清晰明确的单受体或全面板筛选结果, 让客户在整个研发过程中作出正确的决策。通过采用发光法和INDIGO的 CryoMite™ 保存工艺，INDIGO核受体产品在待测化合物功效、效能和选择性的研究上可为您提供批间可重复的实验结果。

 

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第四回 BDNF/TrkB信号的另一面

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第四回 BDNF/TrkB信号的另一面

阐明BDNF-从基础到临床-

第四回 BDNF/TrkB信号的另一面

昭和大学 医学部 安达直树

第四回 BDNF/TrkB信号的另一面

◆前言

回顾本系列第三回，BDNF/TrkB信号在神经回路的正常发育以及神经传导的调节中可发挥有益的作用。因此BDNF/TrkB信号受损会导致脑部疾病，以激活BDNF/TrkB信号为目的的药物研发也不在少数。本文将对具体的事例进行分析，探讨BDNF/TrkB信号的功能是否会成为威胁我们健康的“敌人”。

首先再次确认一下主要的BDNF/TrkB信号通路，并介绍其如何参与个别疾病。

◆BDNF/TrkB信号通路

MAPK/ERK通路

在激活TrkB受体的Tyr490和Tyr515残基，Shc衔接蛋白便会停靠在这些酪氨酸位点上，并招募Grb2（Growth factor receptor-bound protein 2）与GTPase Ras形成复合体，然后激活MAPK（mitogen activated protein kinase）/ERK（extracellular signal regulated kinase）通路。MAPK/ERK激酶通过磷酸化激活转录因子CREB（cAMP response element binding protein）。磷酸化的CREB移动到细胞核内，通过与各种基因的启动子结合来调节转录，促进细胞的存活、分化和增殖。

PI3K/Akt通路

PI3（Phosphoinositide 3）激酶通路的激活，通过摄入Tyr515残基的Ras复合体，使PI3K/Akt通路和MEK/MAPK通路等多个级联反应激活。激活PI3K/Akt级联反应能够控制神经细胞存活、生长和分化所必须的蛋白。

PLCγ通路

TrkB受体的Tyr816残基磷酸化后，会激活PLCγ（phospholipase Cγ）通路，生成IP3和DAG（diacyl glycerol）。PLCγ/IP3通路会导致内质网的钙释放并激活CaMKⅡ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ），由此激活CREB磷酸化。另一方面，DAG的生成也会激活PKC（Protein kinase C）。CaMKII・PKC的激活作用于细胞的存活、神经突伸长和突触可塑性。

第四回 BDNF/TrkB信号的另一面

图．BDNF/TrkB信号通路改编自参考文献37）

◆药物成瘾中的BDNF/TrkB信号

BDNF/TrkB信号能够促进大脑“奖励机制“这一神经回路的可塑性变化，因此被认为与可卡因成瘾等药物成瘾有关1）。在负责奖励机制的大脑区域的基态下，BDNF于腹侧被盖区（VTA）、小脑扁桃体、海马体、前额皮层中呈高表达状态，但在背侧纹状体和伏隔核（NAc）中呈低表达状态2）。

与此相对的，TrkB在整个大脑中广泛表达3）。对啮齿动物的研究表明，可卡因能够提高奖励机制相关区域的BDNF水平4，5）。另外在可卡因成瘾的动物模型中，通过向VTA和NAc注射BDNF以及强制表达BDNF/TrkB，能够增强条件性位置偏好、可卡因探索行为和戒断反应。注射抗BDNF的抗体或进行BDNF/TrkB敲断可抑制这些行为6）。

模型中显示，可卡因导致的NAc等的BDNF/TrkB信号增强，会通过转录和翻译水平调节AMPA型谷氨酸受体亚基的组成，从而引起突触的可塑性变化，参与成瘾症状1）。另一方面，在啮齿动物的研究中发现，内侧前额叶皮层（mPFC）的BDNF/TrkB信号增强能够抑制可卡因成瘾症状7），因此如果以抑制BDNF/TrkB信号为靶点的可卡因成瘾治疗限定在NAc和VTA区域的话，或许可以充分发挥其功效。

◆慢性疼痛中的BDNF/TrkB信号

疼痛的感官刺激由背根神经节神经元成为初级传入神经，并向存在于脊髓背角的次级神经元发送兴奋性输入进行传递。然而，脊髓背角神经元的兴奋性增加也是引起神经性疼痛的主要因素。研究认为，脊髓背角的BDNF/TrkB信号增强会通过以下3个机制参与神经性疼痛的发病和进展。

 ① KCC2

脊髓中存在着两种不同的抑制机制，分别是初级传入神经的突触前抑制和背角投射神经元的突触后抑制，这两种不同的抑制机制控制着疼痛信号。BDNF参与这种抑制性 GABA 能突触的调节，引起痛觉过敏8）。这里的关键是potassium chloride co-transporter 2 （KCC2）的功能。KCC2是一种跨膜蛋白，能够通过泵出氯离子（Cl–）来提高细胞外的Cl–浓度，并使接受了GABA的突触后细胞在GABA受体开口时超级化，是一种可以确保GABA抑制性的泵9）。

在神经性疼痛的动物模型中，脊髓背角中的BDNF表达上升，KCC2蛋白的表达下降10）。而且，通过鞘内给药TrkB/Fc嵌合体或TrkB抑制剂K252a，可以阻断由神经损伤导致的脊髓背角KCC2表达下调，从而缓和神经性疼痛11）。虽然细节尚未明确，但在BDNF/TrkB信号中，Shc通路和PLCγ通路串联激活时，也会引起KCC2的转录抑制12）。

② 兴奋性增强

在神经损伤的动物模型中，BDNF引发的TrkB受体激活，可通过增加突触前位点谷氨酸突触小泡的蓄积来增强突触的传递，或通过强化NMDA型受体的功能来诱导神经性疼痛的发作13）。研究认为，如果脊髓背角神经元的TrkB受体与BDNF结合，通过Fyn激酶对GluN2B（NR2B）亚基的磷酸化来诱导背根神经节神经元-脊髓背角神经元间的突触长期增强，就能引起中枢敏化和神经性疼痛14，15）。

③ 激活胶质细胞

上述内容介绍了通过BDNF提高脊髓背角神经元的兴奋性从而引起神经性疼痛的机制。那么，在受到神经损伤时首先供应BDNF的是哪个细胞呢？至今为止的研究表明，BDNF的来源是胶质细胞。

由周围神经损伤等激活的小胶质细胞会生成并释放大量的细胞因子（IL-2、TNF-α、BDNF等），通过诱导神经炎症反应和神经免疫应答，在痛觉过敏的发病机制中起重要作用16）。在活化后的小胶质细胞中的BDNF表达会增加，细胞迁移也会变活跃、还会增加TNF-α的释放量17）。此外，由于外源性BDNF可活化小胶质细胞，促进细胞游走与TNF-a的释放，所以神经损伤时小胶质细胞由来的BDNF会对自身产生作用，使自己进一步被活化的这一正反馈机制也可能会存在18）。

另外，激活脊髓背角中的星形胶质细胞也能使BDNF和炎症细胞因子水平上升19），因此星型胶质细胞也被认为是持续性中枢敏化的主要组成成分20）。BDNF的生成和释放原本是为了保护神经细胞并促进细胞生存，那么作为对急性危险因素（神经损伤等）的应答，BDNF生成和释放的增加应具有生物的适应性。但由于缺少负反馈机制，所以伴随着神经性疼痛的病情发展，中枢神经系统可能会变为非适应性状态。

◆癫痫中的BDNF/TrkB信号

如今，世界人口的约0.5~1%为癫痫患者，癫痫是由大脑细胞群突发性过度活跃而引起的一种慢性进行性中枢神经系统疾病21）。癫痫的特征是自发性的反复发作，并导致暂时性的脑功能障碍以及神经系统损伤、认知能力降低等一系列严重的症状22）。

临床研究表明，大部分癫痫患者血清中的BDNF值要高于正常人（Iughetti团队，2018年）（Demir团队，2020年）。另外，在癫痫动物模型中，BDNF和TrkB在颞叶和海马区明显增加23）。在此类癫痫小鼠模型中，通过让TrkB缺失24）或短暂地阻碍TrkB受体25），能够让癫痫小鼠的发病率显著下降。此外，向大鼠的海马区给药BDNF可诱导癫痫发作26）。

那么BDNF/TrkB信号如何参与癫痫发病？目前提出的机制主要有3种。① BDNF诱导兰尼碱受体介导的Ca2+释放和活性氧（ROS）产生27），促进神经细胞的损伤和细胞凋亡28）。② 通过提高TrkB的激活使KCC2的表达降低，从而降低GABA神经元产生的抑制效果25）。③ BDNF/TrkB信号增强会引起海马齿状回颗粒细胞的轴突——苔藓纤维的异常发芽，从而导致大脑异常兴奋回路的形成29）。

关于BDNF/TrkB在癫痫发病中的确切作用，从各个方面来看都还有待讨论，比如BDNF的表达量、在脑中表达的部位以及上游和下游分子等的关系等等。但BDNF/TrkB信号传导通路中所包含的大量蛋白和分子，被期待作为临床癫痫检测和治疗的靶点，希望今后能将其有效运用于癫痫的临床治疗、风险评估以及预后预测等方面。

◆癌症中的BDNF/TrkB信号

研究显示，BDNF/TrkB信号可以促进细胞的癌变、浸润和转移，同时也是导致产生化疗抗性的原因。

如果将TrkB过量表达的神经嵴来源细胞株移植到小鼠体内，10天后就会形成一个快速生长的肿瘤，小鼠在肿瘤形成后的7天内全部死亡30）。另外，脑肿瘤细胞会过量表达TrkB，只要它还在产生BDNF，即使缺少EGF等原有的生长因子也可以存活。所以，研究人员认为其在自分泌中获得了维持自身生存的能力31）。

肿瘤治疗的难点主要在于其会向其他内脏发生转移。从肿瘤细胞来看，转移就是为了生存而进行的活动。它们需突破由离开细胞外基质引起的细胞死亡（细胞凋亡）障碍32），并改变基因表达，从上皮细胞转化为间充质表型细胞（上皮间充质转化），再承受通过血液转移到其他内脏的过程才能生存下来32，33）。

有趣的是，肿瘤细胞似乎还能通过激活TrkB来使PI3激酶长期处于激活状态，由此提高对失巢凋亡的抗性和转移的成功率32，33）。虽然本文没有详细介绍相关机制，但从BDNF/TrkB信号可对内源性或外源性的细胞凋亡起抑制作用可以了解到，其对抗癌药剂化疗具有抵抗性34）。

BDNF/TrkB信号在参与癌症的形成、转移和治疗抗性的同时，也有报告指出其”有益“的功能。被移植了黑色素瘤的小鼠在环境富集（放于有许多玩具的笼里饲养）的条件下，自然杀伤细胞以及T细胞的杀伤性增强，肿瘤的生长受到明显抑制35，36）。环境富集小鼠的下丘脑中BDNF的表达增加，而敲除此BDNF就会使环境富集诱发的肿瘤抗性消失35）。此结果表明，下丘脑中的BDNF升高是环境富集引起的抗肿瘤作用的关键。

◆结语

本文介绍了BDNF/TrkB信号对我们健康有害的“另一面”。基本上通过BDNF与TrkB结合，激活各类细胞内信号级联反应，然后调节突触传递、促进细胞的生存和增殖，这些方面和发挥有益功能的情况一样。然而，BDNF/TrkB信号在异位或过度激活的情况下就会对我们的健康构成威胁。

BDNF在针对脑部疾病和功能障碍的治疗效果，以及通过下丘脑介导的抗癌作用等方面备受期待。因此，以提高大脑中BDNF的表达为目的，研究人员开始研发提高AMPA型谷氨酸受体反应的变构调节剂（统称为ampakine）。某种ampakine在急性给药几天内就能使几个大脑区域中的BDNF产生量增加20倍，但意外发作原性作用使这类药剂难以应用于临床。然而近来有报告显示，能够改善随着年龄增长而导致的记忆障碍且无阵发性副作用的第一支ampakine已经问世36），为研究界带来了一丝曙光。

本次通过聚焦BDNF/TrkB信号消极的一面，相信已经让各位再次了解到BDNF/TrkB信号在合适的区域内进行适度激活的必要性以及积累基础研究对临床应用的重要性。

◆参考文献

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第三回 BDNF与精神疾病的关系（BDNF通路介导的可塑性控制与精神疾病）

发表于由

第三回 BDNF与精神疾病的关系（BDNF通路介导的可塑性控制与精神疾病）

阐明BDNF-从基础到临床-

第三回 BDNF与精神疾病的关系（BDNF通路介导的可塑性控制与精神疾病）

赫尔辛基大学 神经科学中心 梅森十三

第三回 BDNF与精神疾病的关系（BDNF通路介导的可塑性控制与精神疾病）

◆前言

此前，我们阐述了BDNF通路与神经可塑性的控制相关。如果可塑性提高，为适应学习以及环境的变化，神经回路会进行结构以及功能上的重组。据病理生理学的（前）临床研究报告，精神分裂症和抑郁症等精神疾病患者身上发现了通过BDNF及其受体TrkB介导的信号传导异常。最近，研究人员还阐明了抗抑郁药通过BDNF/TrkB信号传导来调节神经可塑性的机制。本文将结合最新的研究结果，讲解BDNF/TrkB通路异常与精神疾病的关系，以及以该通路为靶标的精神疾病症状的改善。

◆精神分裂症中的BDNF/TrkB通路异常

BDNF通路不仅在胚胎期和临界期的大脑发育中发挥作用，在成年的海马体以及大脑皮层神经细胞的可塑性和生存调节中也发挥重要作用。因此，BDNF通路的异常可能与精神分裂症患者的大脑变化相关。实际上，在精神分裂症的动物模型中确实发现了BDNF的失调，TrkB前脑特异性敲除小鼠也出现了类似精神分裂症的行为，如异常多动、刻板行为以及认知功能障碍等。

另外，据精神分裂症患者死后的大脑分析报告称，虽然在大脑皮层区域以及海马体中BDNF的浓度下降，但在前扣带回中BDNF的浓度呈上升状态。研究人员推测，这些BDNF的表达异常可能导致了精神分裂症患者的神经发育和神经可塑性的异常1-3）。

◆情绪障碍中的BDNF/TrkB信号传导异常

研究表明，在自杀者和重度抑郁症患者死后的大脑中，BDNF的mRNA和蛋白的数量有所减少，尤其是在海马体和小脑扁桃体中更为明显4）。另外，在抑郁症患者和自杀者的外周血单个核细胞中，BDNF基因启动子的DNA甲基化也有所增加，推测为BDNF表达的不完全调节5）。

在本连载系列的第二回中，提到了人血清中可能来源于血小板的BDNF，检测出高水平。有趣的是，抑郁症患者血清或血浆BDNF的水平较低，但使用抗抑郁药物治疗成功后又会恢复到原有水平。另外，与成功治愈的抑郁症患者以及健康组相比，未经过治疗的抑郁症患者的血清BDNF水平也显著下降4,6）。

与健康组相比，BDNF和proBDNF的比率在双向情感障碍中较高，在抑郁症中较低，由此，其有望作为区分两者的标记物7,8）。但这些BDNF水平如上文所述，在精神分裂症1,3）中呈下降趋势，而在自闭症中则显示上升和下降两种情况9）。由于血清BDNF含量在个体间以及个体内存在高度差异，其可信度和疾病特异性还需进一步探讨。

在抑郁症患者死后的大脑中，除了BDNF，TrkB的蛋白以及mRNA的水平也有所下降，且有报告称TrkB的基因突变与自杀相关。此外，研究人员发现在抑郁症患者的大脑样本中，处于激活状态的磷酸化TrkB数量也有所减少4）。

◆BDNF和精神疾病的遗传相关

BNDF的第66号氨基酸残基大部分为缬氨酸，但此位置上，Caucasoid（高加索人种）的20%~50%为蛋氨酸（Val66Met多态性）10,11）。研究人员认为，此多态性并不只是抑郁症和精神分裂症等精神疾病的风险因素，也可能是多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的风险因素12,13）。

有报告称，在抑郁症中，这种多态性与儿童期虐待、贫困和成年期慢性压力导致的抑郁症易感性有关14）。在动物实验中，此多态性会影响空间记忆和焦虑性行为，以及细胞内BDNF的运输和神经活动依赖性BDNF的释放10,15），还会损伤BDNF mRNA的树突运输16），并降低长时程抑制（long-term depression : LTD）17）。也就是说，此多态性可能会影响BDNF活动依赖性的神经可塑性。

◆抗抑郁药物通过BDNF/TrkB信号提高可塑性

鉴于BDNF/TrkB信号传导在抑郁症患者的血液以及大脑中不断减少，所以抗抑郁药物能提高BDNF水平的这一发现非常重要。实际上，在动物实验中已经发现三环类的单胺氧化酶抑制剂以及选择性血清再摄取抑制剂（Serotonin selective reuptake inhibitor : SSRI）的抗抑郁药能够提高大脑中的BDNF表达水平6）。

另外，小鼠海马的齿状回细胞BDNF和齿状回颗粒神经元前体细胞TrkB的表达缺失，会降低抗抑郁药对抑郁行为和神经发生的效果6）。近年来，即使是作为速效性抗抑郁药物备受瞩目的麻醉药氯胺酮（NMDA型谷氨酸受体拮抗剂），也会由于小鼠前脑区域的BDNF或TrkB的基因缺失，而导致其减少抑郁样行为和增强海马突触等抗抑郁效果受到抑制18）。

此外，Val66Met多态性的小鼠模型，已丧失抗抑郁药物对行为以及神经可塑性的相关反应15,19）。而且在这些小鼠中，由氯胺酮和其代谢物（2R、6R）-羟基化去甲基氯胺酮（hydroxynorketamine ; HNK）所诱导的树突棘形成的增加也受到了抑制18,20）。HNK在氯胺酮的抗抑郁疗效中起主导作用，并且通过BDNF/TrkB信号传导使神经可塑性发生变化21）。

然而，临床研究表明，Met等位基因可能可以改善传统抗抑郁药物的反应22-25），另一方面也有报告显示反应减少26）。要想阐明BDNF信号传导在抑郁症患者的抗抑郁反应中的作用，目前还需要更多的基因学分析依据4）。

◆幼年期可塑性诱导（iPlasticity）对于神经性精神疾病患者的症状改善

笔者所在的赫尔辛基大学神经营养因子研究室（Eero Castren教授），以长期给药抗抑郁药诱导幼儿期关键期样可塑性（induced juvenile critical period-like plasticity : iPlasticity）为焦点进行研究。Castren教授提出，此种可塑性的提高，在配合某种“锻炼”的情况下，不仅是抑郁症，或许也能应用于其他神经性精神疾病的治疗27）。

也就是说，长期给药大鼠或小鼠典型的SSRI药物氟西汀后，结合单眼遮蔽可改善弱视、结合恐惧记忆消除训练可改善创伤后应激障碍（PTSD），而且结合社会化训练还能改善攻击性28-31）。这是由于氟西汀通过激活BDNF/TrkB提高了神经可塑性，再加上内部与外部的刺激使神经激活，并引起脑神经网络重组。

但关于抗抑郁药物如何激活TrkB，又是哪一部分的神经网络受到了何种变化目前尚且不明。最近的研究显示，氟西汀、丙米嗪、氯胺酮等不同类别的抗抑郁药物能够直接与TrkB结合32）。形成二聚体的TrkB会在跨膜结构域互相交叉，形成一个能够与抗抑郁药物结合的口袋。抗抑郁药物能够与口袋内的胆固醇结合域直接结合，稳定突触膜的TrkB，并促进BDNF介导的TrkB信号传导32）。以上的发现提出了一个全新的假说，即抗抑郁药物的主要作用部位不是单胺转运体，而是直接与TrkB相结合。而这一假说同时也成为了热门话题。

而且，我们使用由光刺激引起的二聚化optoTrkB系统，进行了由于BDNF的扩散性而难以进行的靶细胞可塑性研究。小清蛋白阳性神经元通过与TrkB激活和单眼遮蔽结合，可唤起眼优势，提高突触可塑性、以及去抑制引起的LTP增加和脑电波同步33）。现在我们使用optoTrkB系统，以治疗PTSD、改善空间记忆能力和降低药物依赖性为目的进行研究。

第三回 BDNF与精神疾病的关系（BDNF通路介导的可塑性控制与精神疾病）

图：幼年期可塑性诱导（iPlasticity）引发的神经精神疾病患者的症状改善

◆结语

自发现Val66Met多态性以来，众多的基因研究表明，这种基因因素对抗抑郁药效果的影响存在差异。另一方面，也有部分研究表明其效果无法重现。这是由于不同的年龄、性别、环境因素、民族性、在分析时使用的基因模型、以及基因间的相互作用等多种因素混合，产生了复杂的影响而导致的结果34）。在使用动物模型的研究中，利用Val66Met多态性小鼠模型、抗抑郁药物作用的新模型和optoTrkB，有望阐明涉及BDNF通路的精神疾病的发病机制并发现全新的治疗方法。

◆致谢

感谢藤田医科大学 小清水老师提供的有益建言，谨在此表达由衷的谢意。

◆参考文献

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